Behandeling van auto-immuunziekten

Een revolutie in de behandeling van auto-immuunziekten

Ziekten Auto-immuunziekten zijn een groep chronische aandoeningen waarbij het immuunsysteem ten onrechte de lichaamsweefsels aanvalt, wat leidt tot aanhoudende ontstekingen en orgaanschade. Enkele van de bekendste zijn reumatoïde artritis, systemische lupus erythematodes, colitis ulcerosa en ernstige psoriasis.

Decennia lang was de behandeling gebaseerd op traditionele immunosuppressiva zoals glucocorticoïden of methotrexaat, gericht op het in het algemeen remmen van de immuunactiviteit. Hoewel deze behandelingen vaak effectief waren op de korte termijn, misten ze specificiteit en stelden ze patiënten bloot aan talloze bijwerkingen: infecties, osteoporose, levertoxiciteit en zelfs verminderde vruchtbaarheid.

Sinds de jaren 2000 heeft de geneeskunde een grote transitie doorgemaakt naar meer doelgerichte benaderingen, eerst via biotherapieën en later via doelgerichte moleculaire therapieën. Deze verschuiving is gebaseerd op een beter begrip van de intracellulaire signaalroutes die betrokken zijn bij immuunactivatie en chronische ontstekingen.

Dankzij vooruitgang in de moleculaire biologie is het mogelijk om belangrijke pro-inflammatoire cytokinen te identificeren, zoals interleukine-6 (IL-6) of specifieke membraandoelen zoals CD20 (aanwezig op B-lymfocyten), die een centrale rol spelen bij verschillende auto-immuunziekten.

Tegenwoordig richt een nieuwe generatie behandelingen zich niet alleen op extracellulaire boodschappers, maar ook op intracellulaire signaaleiwitten, met kleine moleculen die oraal worden toegediend. Remmers van Janus-kinasen (JAK), milt-tyrosinekinasen (SYK) en Bruton-tyrosinekinasen (BTK) vertegenwoordigen een veelbelovende therapeutische doorbraak. Deze moleculaire targets spelen een sleutelrol in de immuunsignaaltransductie en hun remming maakt een nauwkeurigere beheersing van de ziekteactiviteit mogelijk.

Deze paradigmaverschuiving – van brede immuunblokkade naar gerichte modulatie – vertegenwoordigt een belangrijke vooruitgang in de behandeling van auto-immuunziekten. De volgende paragrafen gaan dieper in op deze therapeutische evolutie, van biotherapie tot de nieuwste methoden met kleine moleculen, zoals Olumiant (baricitinib), een symbolisch stadium van deze transformatie.

Biotherapieën: eerste generatie gerichte behandelingen

De introductie van biotherapieën was een keerpunt in de behandeling van auto-immuunziektenDeze moleculen, voornamelijk monoklonale antilichamen of fusie-eiwitten, zijn ontworpen om specifieke extracellulaire doelen te blokkeren die betrokken zijn bij chronische ontstekingen. Dit is een grote vooruitgang ten opzichte van de niet-specifieke immunosuppressiva die tot dan toe werden gebruikt.

Tot de symbolische doelwitten behoren:

tumornecrosefactor-alfa (TNF-α),
interleukine-6 (IL-6) en interleukine-1 (IL-1),
cellulaire receptoren zoals CD20 (aanwezig op B-lymfocyten) of CTLA-4, die betrokken zijn bij de co-stimulatie van lymfocyten.

Deze biotherapieën hebben de behandeling van reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekten (ziekte van Crohn, colitis ulcerosa), ernstige psoriasis en lupus ingrijpend veranderd. Bij veel patiënten hebben ze gezorgd voor blijvende remissie, functioneel behoud en een significante verbetering van de kwaliteit van leven.

Er blijven echter verschillende beperkingen bestaan. De noodzaak van parenterale toediening (subcutaan of intraveneus), het risico op immunogeniciteit (vorming van antistoffen tegen het geneesmiddel), de hoge kosten en het verhoogde infectierisico bij langdurige behandeling vormen belemmeringen, met name in zorgsystemen met beperkte middelen.

Om deze uitdagingen aan te pakken, heeft de ontwikkeling van biosimilaire biomedicijnen, met name anti-TNF's, geholpen de kosten te verlagen en de toegankelijkheid van biologische behandelingen voor een groter aantal patiënten te verbeteren.

Tegelijkertijd evolueert de klinische praktijk naar geïndividualiseerde therapeutische strategieën. De keuze voor een biologisch middel hangt nu niet alleen af van de diagnose, maar ook van het fenotype van de ziekte, comorbiditeiten (zoals hart- en vaatziekten of luchtwegaandoeningen), eerdere therapeutische ervaring en zelfs patiëntvoorkeuren (toedieningsweg, frequentie, tolerantie).

Ondanks de effectiviteit van biotherapieën, beweegt het onderzoek zich nu in de richting van flexibelere benaderingen, met kleinere moleculen die oraal worden toegediend en die in staat zijn om tot in het hart van de cel in te werken. Het is in deze context dat Janus-kinase (JAK)-remmers verschenen, zoals baricitinib (Olumiant), die selectief de JAK/STAT-signaalroute blokkeren, die betrokken is bij de transcriptie van pro-inflammatoire genen.

In tegenstelling tot monoklonale antilichamen veroorzaken deze gerichte intracellulaire therapieën geen immuunreactie tegen het geneesmiddel (geen neutraliserende antilichamen), terwijl ze een snelle werkingskinetiek en een gemakkelijkere omkeerbaarheid vertonen in geval van bijwerkingen. Hun ontwikkeling markeert een nieuwe stap in het arsenaal. auto-immuuntherapie, die we in de volgende paragrafen nader zullen toelichten.

Gerichte moleculaire therapieën: kleine moleculen als alternatief voor biotherapieën

Tegen structurele beperkingen aanlopen biotherapieën, is het onderzoek verschoven naar een nieuwe klasse behandelingen: kleine, doelgerichte, oraal toegediende moleculen die in staat zijn om binnen de cel zelf in te werken op belangrijke immuunsignaleringsroutes. Deze middelen vormen een modern, flexibel en veelbelovend alternatief voor injecteerbare antilichamen.

In tegenstelling tot biotherapieën, die zich richten op extracellulaire mediatoren (zoals TNF-α of IL-6), werken kleine moleculen door rechtstreeks intracellulaire enzymen of eiwitten te remmen die betrokken zijn bij het versterken van de ontstekingsreactie. Tot de meest bestudeerde behoren:

Januskinase (JAK)-remmers,
milt-tyrosinekinase (SYK)-remmers,
Bruton-tyrosinekinase (BTK)-remmers.

Deze intracellulaire kinases zijn essentieel voor de transductie van signalen van cytokinereceptoren, B- of T-celreceptoren en receptoren van het aangeboren immuunsysteem. Blokkering ervan kan de pathologische cascades die betrokken zijn bij veel auto-immuunziekten onderbreken.

Deze orale therapieën hebben een veelvoud aan klinische voordelen:

orale toedieningsweg, waardoor therapietrouw en behandelingslogistiek worden vergemakkelijkt;
korte halfwaardetijd waardoor bijwerkingen nauwkeuriger kunnen worden beheerd;
geen immunogeniciteit, dus geen verlies van werkzaamheid in verband met anti-medicijn antilichamen;
directe intracellulaire werking, gericht op diepere mechanismen dan conventionele biotherapieën.

Baricitinib (Olumiant), tofacitinib en upadacitinib zijn tegenwoordig bekende voorbeelden. van JAK-remmers Ze hebben hun effectiviteit bewezen bij reumatoïde artritis, atopische dermatitis, alopecia areata en zelfs bepaalde vormen van colitis ulcerosa.

Deze nieuwe klasse geneesmiddelen maakt een verfijndere en flexibelere therapeutische aanpak mogelijk, die zich aanpast aan de kinetiek en omkeerbaarheid die verwacht worden bij chronische ontstekingsziekten. In de volgende paragrafen gaan we dieper in op de werking van JAK-remmers, de koplopers van deze therapeutische generatie, en hun plaats in de huidige aanbevelingen.

Januskinase (JAK)-remmers: een nieuwe benadering van intracellulaire signalering

Werkingsmechanisme: selectieve blokkade van het JAK/STAT-pad

Janus-kinasen (JAK) — JAK1, JAK2, JAK3 en TYK2 — zijn cytoplasmatische tyrosinekinasen die zich binden aan receptoren voor veel cytokinen. Wanneer een cytokine zich aan zijn receptor bindt, autofosforyleren twee JAK's eerst signaaltransducers en transcriptieactivatoren (STAT's), die vervolgens de celkern binnendringen om de transcriptie van pro-inflammatoire genen te activeren.

JAK-remmers binden zich aan de ATP-afhankelijke katalytische plaats van JAK's en onderbreken tegelijkertijd meerdere cytokine-routes (IL-6, interferonen, GM-CSF, enz.). Deze remming van meerdere cytokines verklaart hun cross-functionele werkzaamheid bij diverse auto-immuunziekten.

Belangrijkste geneesmiddelen die momenteel beschikbaar zijn

Molecuul (orale route)	JAK-selectiviteit	Goedgekeurde indicaties (EU, 2025)
Baricitinib (Olumiant)	JAK1 / JAK2	Reumatoïde artritis (RA), atopische dermatitis, alopecia areata
Tofacitinib	JAK1 / JAK3 (pan-JAK)	PR, psoriatische artritis, colitis ulcerosa
Upadacitinib	JAK1 preferentieel	PR, axiale spondyloartritis, atopische dermatitis, colitis ulcerosa
Filgotinib	JAK1 preferentieel	Matige tot ernstige colitis ulcerosa
Deucravacitinib*	TYK2 selectief (allosterisch)	Aanvraag voor verlenging plaque psoriasis (*) in behandeling

*TYK2 behoort tot de JAK-familie; de allosterische remming ervan biedt een gedifferentieerd veiligheidsprofiel.

Klinische werkzaamheid: resultaten vergelijkbaar of beter dan die van biotherapieën

Bij de gecontroleerde pivotale onderzoeken is de JAK-remmers vertoonden een ACR20/50 (polyartritis) of PASI75/90 (psoriasis) responspercentage dat vergelijkbaar is met, of zelfs hoger is dan, anti-TNF en anti-IL-17 middelen. Hun werkingsintrede (≤ 2 weken) is vaak sneller. Dagelijkse orale toediening verbetert de therapietrouw en flexibiliteit bij dosisaanpassingen.

Beveiligingsprofiel en monitoring

Opportunistische infecties: reactivatie van gordelroos, bovenste luchtweginfecties; systematische screening op HBV, HCV, HIV en tuberculinetest vóór aanvang van de behandeling.
Ernstige trombo-embolische en cardiovasculaire voorvallen: verhoogd risico bij personen > 65 jaar, rokers of met een voorgeschiedenis van VTE/MACE.
Routinebiologie: volledig bloedbeeld, transaminasen, creatinine- en lipidenprofiel (beoordeling na 8–12 weken, daarna halfjaarlijks).
Zwangerschap: gegevens nog beperkt; anticonceptie wordt aanbevolen tijdens en 3 maanden na het stoppen.

Positionering in recente aanbevelingen

De EULAR 2023- en ACR 2024-richtlijnen plaatsen JAK-remmers als tweedelijnsoptie na falen of intolerantie voor een biologisch geneesmiddel. Een subgroep patiënten (comorbiditeit, voorkeuren, beperkte toegang tot injecties) kan er echter baat bij hebben als eerstelijnsbehandeling. Wetenschappelijke verenigingen benadrukken de individualisering van de keuze: klinisch fenotype, vasculaire risicofactoren, zwangerschapswens en eerdere tolerantie zijn bepalend voor de beslissing.

Biotherapieën versus kleine moleculen: welke therapeutische keuze voor welke patiënt?

Klinische beslissingscriteria

De keuze tussen biotherapieën en doelgerichte kleine moleculen (zoals JAK-remmers) wordt niet beperkt door beschikbaarheid of nieuwigheid, maar is gebaseerd op een zorgvuldige beoordeling van het klinische profiel, de comorbiditeiten, voorkeuren en eerdere respons op behandelingen van de patiënt.

Bij een jonge patiënt zonder cardiovasculaire risicofactoren of een voorgeschiedenis van trombo-embolie, die injecties liever vermijdt, kan een kleine orale molecule worden voorgesteld als eerstelijnsbehandeling na falen van de conventionele behandeling (bijvoorbeeld methotrexaat).
Daarentegen zal een oudere patiënt die meerdere medicijnen gebruikt en die in het verleden een hartaanval of flebitis heeft gehad, waarschijnlijk beter terechtkomen bij injecteerbare biotherapie, omdat het cardiovasculaire profiel van die patiënt beter is gedocumenteerd.

De aanwezigheid van specifieke comorbiditeiten speelt ook een rol bij de keuze:

Bij voorgeschiedenis van gordelroos of immuundeficiëntie is voorzichtigheid geboden bij het gebruik van JAK-remmers.
Bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd wijzen de sterkere veiligheidsgegevens van bepaalde monoklonale antilichamen in de richting van biotherapieën.
Bij ernstige multisysteembetrokkenheid (lupus, vasculitis) wordt vaak de voorkeur gegeven aan een bredere werking met biotherapieën.

Tolerantie, naleving, kosten

Kleine orale moleculen Medicijnen zoals Olumiant (baricitinib) bieden een aanzienlijke flexibiliteit in toediening, met name bij matige tot chronische vormen, of wanneer de patiënt een vereenvoudigd behandelschema wenst. Bovendien maken ze een snellere stopzetting mogelijk in geval van bijwerkingen.

De biologische monitoring is echter nauwer bij JAK-remmers en de kosten ervan blijven vergelijkbaar met die van biotherapieën, behalve in het geval van de beschikbaarheid van biosimilars (met name voor anti-TNF). Deze biosimilars, die in Europa steeds toegankelijker worden, hebben het mogelijk gemaakt de totale kosten van biotherapieën te verlagen zonder verlies van werkzaamheid, waardoor deze behandelingen een prominente plaats krijgen, met name in ziekenhuisstructuren.

Internationale aanbevelingen

De nieuwste aanbevelingen van wetenschappelijke genootschappen (EULAR, ACR, NICE) hanteren een pragmatische en gepersonaliseerde aanpak:

Geen enkele therapeutische klasse wordt systematisch als superieur beschouwd;
Eerdere tolerantie, de voorkeur van de patiënt en de voorspelling van de respons (met behulp van biomarkers of klinisch profiel) zijn bepalend voor de keuze.

In de praktijk ontwikkelen strategieën zich vaak sequentieel:
methotrexaat → biotherapie → kleinmoleculair geneesmiddel of omgekeerd, afhankelijk van de tolerantie, werkzaamheid en beperkingen van de patiënt.

De toekomst van moleculaire therapie voorbij JAK's

Als Janus kinase (JAK)-remmers vertegenwoordigen vandaag de dag de voorhoede van gerichte moleculaire therapieën in auto-immuunziektenwordt er nog steeds onderzoek gedaan naar nieuwe intracellulaire routes voor nog fijnere modulatie van de immuunreactie. Doel is personalisatie, betere tolerantie en vermindering van de risico's op de lange termijn.

Veelbelovende nieuwe intracellulaire doelen

Onder de doelen in de geavanceerde ontwikkeling vinden we:

BTK (Bruton Tyrosine Kinase): betrokken bij de activering van B-lymfocyten; BTK-remmers worden al gebruikt in de hematologie (leukemie), maar worden getest bij lupus erythematodes en reumatoïde artritis.

SYK (Milt Tyrosine Kinase): speelt een centrale rol in de signalering van B-cel-, mestcel- en macrofaagreceptoren; SYK-remmers bevinden zich in fase II bij vasculitis en atopische dermatitis.

TYK2 (Tyrosine Kinase 2): lid van de JAK-familie, specifiek betrokken bij de interferon- en IL-12/23-routes; selectieve TYK2-remmers (zoals deucravacitinib) bieden een potentieel superieur veiligheidsprofiel ten opzichte van pan-JAK's.

PI3K (fosfoinositide 3-kinase): doelwit betrokken bij celoverleving en T-lymfocytactivering, nog in de experimentele fase bij auto-inflammatoire ziekten.

Deze nieuwe benaderingen kunnen een specifiekere remming van bepaalde immuunsubpopulaties mogelijk maken, met minder systemische effecten en een betere tolerantie op de lange termijn.

Op weg naar precisiegeneeskunde

Een van de belangrijkste ontwikkelingsgebieden is gebaseerd op de individualisering van de behandeling:

Door het identificeren van responsbiomarkers (expressie van bepaalde receptoren, transcriptoomsignaturen),

Door de therapie aan te passen aan het genetische, ontstekings- en omgevingsprofiel van de patiënt,

Door te anticiperen op bijwerkingen op basis van het individuele vasculaire, immuun- of oncologische risico.

Bovendien maken ontwikkelingen in kunstmatige intelligentie en modellering van celsignaleringsnetwerken het nu mogelijk om de potentiële effectiviteit van een molecuul op een bepaald ziektesubtype of bij een bepaald individu te voorspellen. Dit maakt de weg vrij voor meer gepersonaliseerde, voorspellende en preventieve geneeskunde.

Lopende klinische proeven en vooruitzichten

Enkele tientallen fase II/III-onderzoeken lopen momenteel in Europa en Noord-Amerika en onderzoeken BTK- en TYK2-remmers, of nieuwe combinaties die zich tegelijkertijd op meerdere kinases richten. Sommige strategieën onderzoeken ook allosterische (niet-competitieve) modulatie of gerichte afbraak van pathologische eiwitten via PROTAC-technologieën.

Verwacht wordt dat deze innovaties de komende jaren bepaalde huidige behandelingen zullen aanvullen of zelfs vervangen, met name voor resistente of slecht verdragen vormen. Hun ontwikkeling is echter afhankelijk van strenge monitoring op de lange termijn vanwege de ingrijpende gevolgen voor de immuniteit.